肝胆病知识大全列表

肿瘤的导向治疗

　　恶性肿瘤的导向治疗，是指应用亲肿瘤特异性载体杀伤肿瘤细胞的活性物质（化疗药物、毒素、放射性核素等）相联接，将活性物质选择性送到肿瘤部位，定向地杀伤肿瘤细胞的方法。它是近年来肿瘤治疗学的一项重要进展。

　　（一） 治疗发展的简介

　　早在本世纪初PaulEhrlich就提出利用亲肿瘤特异性载体携带药物制成"魔弹"对肿瘤进行导向治疗的设想。1957年Pressmen首先将抗体作为药物的定向载体。1958年Mathe用MTX和白血病抗体偶联，显著延长了小白鼠的生存期。1972年Chose等采用苯丁酸氮芥效联黑色素抗体对黑色素瘤进行导向治疗获得成功。但由于多克隆抗体特异性不强，导向能力有限，肿瘤的导向治疗并未取重大突破。1975年kohlar和Mistein利用杂交瘤技术首次成功地制备出单克隆抗体（McAB）,单克隆抗体的问世给肿瘤的导向治疗带来了重大的变化。随后，以单抗及单抗作为载体进行抗肿瘤治疗的研究引起医学界的极大关注，并取得了丰硕成果。目前，应用于肿瘤导向治疗的单抗已达到上百种，可用于导向治疗的肿瘤已达到数十种，常见的有结肠癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、淋巴瘤及白血病等。

　　（二） 导向治疗的研究流程

　　如同军事导弹一样，肿瘤导向治疗也有相当复杂的研究流程。如：各种载体的制备：如采用抗体载体，则常需提取并纯化抗原，然后制备并纯化抗体，必要进制备抗体的Fab片段。还有单克降抗体的制备、非抗体载体的制备等。

　　各种弹头的制备：目前所用弹头如放射性核素、化疗、毒蛋白、生物反应修饰剂等常已有现在者，如无则需制备。

　　载体与弹头交联方法的研究：不同的载体与不同的交联方法，要力求达到较少的载体能较牢固地携带较多的弹头。

　　交联物的体外导向性能研究：包括各种细胞株以及各种组织的免疫荧光和免疫组化试验等。

　　（三） 肿瘤物质（载体）的选择

　　肿瘤导向治疗载体一般选用不同原理的亲肿瘤物质，大体上分为抗体类与非抗体类。

　　抗体类载体为目前研究与使用最多的载体，抗体的导向作用主要是基于肿瘤有关抗原，为此采用相应抗体在理论上导致相对特异的结合而达到导向目的。

　　目前国内外常用的抗体载体有：①针对不同恶性肿瘤所制备和选出的单克隆抗体：国内通过近年的努力，已就肝、肺、胃、结肠、脑、卵巢等部位肿瘤制备出不同的单抗供显像研究，其中肝癌单抗已开始临床导向治疗探索。②铁蛋白多抗（FtAb）或单抗：其中多抗是国内外应用最多者。③甲胎蛋白（AFP）多抗或单抗：AFP与肝癌和来自卵黄囊有关的肿瘤有密切关系。④癌胚抗原（CEA）多抗或单抗：鉴于CEA与多种实体瘤关系密切，故亦常用于导向研究。

　　对非抗体类载体虽然目前的研究不如抗体载体，但由于它没有抗体载体的免疫反应而有其重要地位。非抗体亲肿瘤物质可分为：①亲肿瘤化合物：如荧光染料罗丹明（国外用Rhodamine123，国内用Rh-6GDN）。此外与PMT类似的胆酰甘氨酰酪氨酸（CGT）亦有导向作用。②物理导向物质：如以磁场引导将能被磁场吸引的物制集中到肿瘤区。③肿瘤血管导向：近年来用之极广的血管栓塞、显像用的碘油与碘苯酯等，已证实对肝细胞癌有明显导向作用，主要是由于肝细胞癌的肿瘤血管丰富，碘油经肝动脉注入后可明显浓聚于肝肿瘤血管达数周至数月不等；实践已初步提示其导向治疗效果不亚于抗体导向治疗，但仅能用于动脉内给药。

　　（四） 导向治疗的弹头

　　目前作为"弹头"的细胞毒物质有：抗肿瘤药物、毒素、放射性核素、脂质体、生物调节因子等。

　　1、 抗肿瘤药物

　　目前作为"弹头"的抗肿瘤药物常见的有：苯丁酸氮芥，氟尿嘧啶、丝裂霉素、阿霉素、甲氨喋呤、柔红霉素、顺铂等。因为这些药物已在临床广泛应用，它们的药理特性、化学分子结构以及体内代谢途径较为清楚，易为人们接受，在此不再阐述。

　　2、 毒素

　　毒素可分为单、双链两种。蓖麻毒蛋白和白喉毒素是天然的双链蛋白的代表，其A链是细胞毒性部分，进入细胞后抑制核糖体蛋白的合成并破坏细胞。B链与靶细胞受体结合，促使A链进入细胞。半毒素是单链进入细胞。半毒素是单链体抑制蛋白（RIP），它使60s亚单位失活而作用于真核细胞核糖体，在肽链延长水平上导致细胞蛋白合成的不可逆性停止。RIP动物和细胞毒性仅为植物毒素的1/1000，但在无细胞体系中呈相等的蛋白质抑活性，因此RIP是近年来有发展前途的细胞毒素，由RIP合成的免疫毒素备受专家们的青睐。

　　3、 放射性核素

　　目前常用的治疗核素131I、125I、125铟、99锝、99钇、180铯等。常选用131I，因其半衰期适宜、能量大，被细胞摄取后能同时发出γ及β射线，前者可用作体外扫描，后者可作电离治疗。核素弹头有较强的杀伤力，但有防护等问题有待解决。

　　4、 脂质体

　　脂质体是一种含水空间的连续双层类脂分子，具有生物可降解、毒性小和抗原性弱等特性，各种水溶性和脂溶分子（如抗体）易包入脂质体内。用单抗修饰的脂质体称为免疫脂质体，它是近来研究出的一类新的药物载体系统。免疫脂质体具有以下优点：①包载药物、毒素量；②携带的药物、毒素易顺利进入癌细胞而加强了药物、毒素效能；③在免疫方面，脂质体又是一种有效的免疫增强剂，抗原性弱，无毒副作用，因此，免疫脂质体是一种很有潜力的具有发展前途的导向治疗途径。

　　5、 生物调节因子

　生物调节因子（BRMS）是一组具备调整增强机体的抗肿瘤生物学反应并取得临床抗癌效果的物质，包括单抗自身、淋巴因子及肿瘤杀伤细胞如NK、K、LAK、TIL等。LAK和TIL是治疗肿瘤的高效细胞毒细胞，在临床应用中已获得较好的疗效。

　　（五） 临床导向治疗的特异性及适应证

　　导向治疗是当前兴起的生物疗法中的一种，它不是手术、放疗及化疗等传统疗法的替代，而是传统疗法的补充，其真正作用在于清除亚临床病灶，减少或消灭肿瘤复发和转移。另外，在积极切除肿瘤后，应用导向治疗可对微小病灶进行追踪消灭。

　　一般说来，所有不能手术切除的肿瘤或切除不完全的肿瘤，手术后复发且不适合再次手术的肿瘤患者均可进行导向治疗。由于血液中分泌型肿瘤相关抗原可与免疫配位体形成免疫复合物，引起广泛损伤，尤其是免疫复合物沉积于肾小球血管内膜可引起肾实质损伤等严重毒副作用。除此以外，骨髓损伤也不可忽视。因此，David提出以下条件作为导向治疗的选择标准：①血BUN≤8.9mmol，血肌酐：≤133mmol；②无心律失常及心肌缺血；③无严得肝、肺功能不全；④年龄≤75岁；⑤无过敏史；⑥血中白细胞≥等于4×109/L，血小板≥100×109/L。

　　（六） 导向综合治疗

　　Langmuir（1988）从放射生物学角度指出，肿瘤的放射免疫治疗，除极敏感者外其单一应用难以达到根治，故采用综合治疗比较合理。导向治疗受多种因素的影响，包括肿瘤血管、肿瘤坏死、载体的转移性、肿瘤细胞对放射性核素的敏感性、肿瘤大小与剂量、抗体的交叉反应以及造血组织对内放射的敏感而无法用较高剂量等。为此采用综合治疗以进一步提高导向治疗的疗效是势在必行的。

　　有人报道对手术不能切除的肝癌，首先在术中采用患侧肝动脉合并插管，已备术后导向治疗与化疗之用。由于导向内放射抑制机体免疫功能 ，故导向治疗前常在肝动脉内先给予免疫刺激剂混合菌苗，以提高巨噬细胞活力。最为重要的是，当肿瘤缩小至有切除可能时，应不失时机地切除肿瘤，以消灭残存的尽管为数不多的癌细胞。通常二期切除约在导向治疗后3～6个月，其指征为肿瘤直径缩小至原先的50%以上、肝功能已恢复正常（尤其白/球蛋白比例恢复正常）、超声显像或B超显示技术上有切除可能者。生物疗法与中医扶正的配合亦可提高导向治疗疗效。综合应用几种不同的生物反应修饰剂常优于单一应用，故除混合菌苗外，还可同时使用干扰素等。有文献报道用肿瘤坏死因子，如安排得当，可提高导向治疗疗效。

　　（七） 存在的问题及对策

　　自从单克隆抗体问世以来，单抗导向治疗肿瘤取得了长足的进展，在临床定位诊断和临床前期治疗中均获得满意结果。但临床试用的初步结果表明，导向治疗人体内肿瘤和作用还有限，远不能令人满意。在采用核素、药物、毒素与单抗交联物的治疗中，仅少数患者完全缓解，获得部分缓解者仅占20%～40%，大部分只显示有限的和不肯定的疗效。随着对导向治疗研究的逐步深入，人们发现导向治疗尚有不少亟待解决的问题：如抗体的特异性、异源性及穿透能力；肿瘤抗原的调变及异质性；肿瘤血管的结构特点及抗体转运的生理屏障；免疫偶合物的活性及稳定性；免疫偶合物在人体内的药代动力学等问题。其中最主要的是抗体的异源性、肿瘤抗原表达的异质性、免疫偶合物的活性及抗体转运的生理屏障。

　　为了提高单抗导向治疗的疗效，近年来人们探索了解决上述问题的众多途径，在实验阶段已初显成效。人源性单抗、人鼠嵌合单抗、基因重组单抗（改型抗体、单链抗体、单区抗体）的研制应用及使用免疫抑制剂可望克服鼠单抗的异源性；制备既有抗体的特异性又有毒素的细胞毒辣作用的重组产物更有吸引力和生命力；针对细胞分子和肿瘤相关抗原的双特异性抗体，可望克他免疫偶合物不稳定、不易纯化和活性损失等问题，采用单链和单区抗体与高效弹头制成的小型高效化免疫偶合物及使用血管活性药物，可以使用免疫偶合物易于穿透肿瘤的血管屏障，提高杀伤效力。通过对免疫偶合物质人体内地转运过程、作用机制、药理动力学的研究可为导向治疗提供依据。